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Articles vedettes

Plusieurs études ont été réalisées dans le monde sur l'axe microbiome intestinal-endocannabinoïdome. Les membres de CERC-MEND se sont affairés à trouver des articles pertinents et à en faire leur analyse critique pour votre lecture.

3 août 2022

– Analyse critique par Gabrielle St-Arnaud, étudiante à la maîtrise et professeur Alain Veilleux

Actuellement, la dépression affecte plus de 300 millions d’individus répartis dans le monde 1. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie est essentielle afin de développer des outils thérapeutiques, car les mécanismes sous-jacents de la dépression demeurent malheureusement mal définis. L’hétérogénéité des symptômes représente également un défi de taille à la compréhension de la maladie. Plusieurs études ont mis en lumière certains processus favorisant le développement de la dépression, dont une réponse anormale face au stress, ainsi que des perturbations au niveau des systèmes neuromodulateurs tel que le système endocannabinoïde. Dans le cerveau, l’hippocampe semble être une région particulièrement impliquée dans la pathophysiologie de la dépression. Lorsque la maladie se développe, l’hippocampe perd graduellement des neurones et, par conséquent, diminue en volume alors que le stress chronique limite la neurogénèse de cette région du cerveau2,3.

Dans un autre ordre d’idée, le microbiote intestinal est impliqué dans une multitude de fonctions biologiques, et joue un rôle dans la dépression. De plus, il est désormais reconnu comme étant une partie intégrante de la physiologie du cerveau via l’axe intestin-cerveau4-7. Chez les patients atteints de dépression, des altérations du microbiote intestinal ont été décrits7,8. Des études récentes ont montré que, chez le modèle animal de la dépression, une supplémentation avec des probiotiques influençait bénéfiquement le comportement des animaux9. Chez l’humain, certaines interventions avec des probiotiques semblent améliorer l’humeur des patients10.

À la lumière de ces connaissances, Chevalier et coll. ont voulu explorer le rôle du microbiote intestinal dans un modèle animal de la dépression induite par le stress, et ses interactions avec l’homéostasie du cerveau, le métabolisme des lipides et les endocannabinoïdes11. Pour mener cette étude, les auteurs ont utilisé le protocole de stress léger et imprévisible durant 8 semaines, une méthode bien documentée pour induire un état dépressif chez les souris12.

Chez les souris dépressives, l’hippocampe présentait une diminution de la formation de nouveaux neurones, et une diminution de la survie de neurones immatures. L’état dépressif des souris altère le microbiote intestinal de sorte qu’une prépondérance des familles bactériennes Ruminococcaceae et Porphyromonodaceae se développe, aux dépends de la famille des Lactobacillaceae. Le transfert du microbiote intestinal d’une souris dépressive à une souris naïve était suffisant afin d’induire le développement d’un état dépressif. Des analyses de métabolomique ont indiqué que le transfert de microbiote altère le métabolisme des lipides dans l’hippocampe. Notamment, le transfert de microbiote diminue les niveaux d’acides gras polyinsaturés et d’acide arachidonique (AA) dans l’hippocampe. La diminution des précurseurs principaux de la production d’endocannabinoïdes était associée à une réduction des niveaux de 2‑arachidonylglycérol (2‑AG) dans l’hippocampe, suggérant une diminution de la signalisation cellulaire du système endocannabinoïde, notamment via le récepteur CB1. Néanmoins, les auteurs ont testé plusieurs solutions afin de renverser l’état dépressif des souris. Tout d’abord, l’inhibition de l’enzyme dégradant le 2-AG, la monoacylglycérol lipase (MAGL), permet d’augmenter les niveaux de 2-AG de l’hippocampe, ce qui favorise la prolifération et à la différenciation de nouvelles cellules souches de neurones. Une supplémentation de la diète en AA restaure également les niveaux de 2-AG de l’hippocampe, ce qui permet aussi de résorber le phénotype de dépression. Finalement, une supplémentation probiotique composé de Lactobacillus plantarum reconstitue le microbiote intestinal sain des souris avec un phénotype de dépression rétablit les niveaux des endocannabinoïdes et d’acides gras polyinsaturés de l’hippocampe. La neurogenèse de l’hippocampe est aussi stimulée à la suite de la supplémentation.

Une limite importante de l’étude est que les auteurs n’ont considéré que l’hippocampe, alors que plusieurs autres régions cérébrales (i.e., cortex cérébral, striatum) sont impliquées dans la pathophysiologie de la dépression13. Il serait primordial de poursuivre les analyses en tenant compte de ces régions afin de mieux comprendre les mécanismes de la dépression.

Somme toute, cette étude rapporte une démonstration de cause à effet entre le microbiote intestinal et la dépression, et suggère des mécanismes impliquant l’axe intestin-cerveau via le métabolisme des lipides, le système endocannabinoïde et la neurogénèse de neurones de l’hippocampe. Le développement de thérapies alternatives mettant en jeu la diète et les probiotiques est définitivement d’intérêt afin d’améliorer la qualité de vie des patients vivant avec la dépression.

Lisez l’article complet.

Références

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  10. Ng, Q. X., Peters, C., Ho, C. Y. X., Lim, D. Y., & Yeo, W.-S. (2018). A meta-analysis of the use of probiotics to alleviate depressive symptoms. Journal of Affective Disorders, 228, 13‑19. https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.11.063
  11. Chevalier, G., Siopi, E., Guenin-Macé, L., Pascal, M., Laval, T., Rifflet, A., Boneca, I. G., Demangel, C., Colsch, B., Pruvost, A., Chu-Van, E., Messager, A., Leulier, F., Lepousez, G., Eberl, G., & Lledo, P.-M. (2020). Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system. Nature Communications, 11(1), 6363. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19931-2
  12. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., & d’Audiffret, A. C. (2015). An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments : JoVE, 106, 53109. https://doi.org/10.3791/53109
  13. Pandya, M., Altinay, M., Malone, D. A., & Anand, A. (2012). Where in the Brain Is Depression? Current psychiatry reports, 14(6), 634‑642. https://doi.org/10.1007/s11920-012-0322-7

3 août 2022

-Analyse critique par Tina Khalilzadehsabet, étudiante à la maîtrise et professeur Cristoforo Silvestri.

Dans la population générale, 15 à 20 % des personnes souffrent d’anhédonie et d’amotivation1,2. L’apparition d’un large éventail d’états cliniques tels que la psychose, la dépression et la démence pourrait être associée à l’anhédonie et à l’amotivation chez les personnes en bonne santé, car elles précèdent les états cliniques susmentionnés3,4. Il a été démontré que la diminution de la diversité du microbiome intestinal est liée à une série de troubles mentaux, dont la dépression, la schizophrénie et la fatigue chronique, qui se manifestent tous par de l’anhédonie et de l’amotivation5,6,7,8. D’après une étude animale portant sur un modèle de dépression, le système endocannabinoïde est le médiateur du lien entre le microbiome intestinal et l’anhédonie9. Ces résultats sont en corrélation avec une autre étude qui a démontré que le syndrome anhédonique/amotivationnel peut être induit chez des sujets sains par l’administration aiguë et chronique de delta-9-tétrahydrocannabinol, alors que le cannabidiol (CBD) prévient ce phénomène, potentiellement en contrecarrant l’activité du THC au niveau du récepteur cannabinoïde 1 (CNR1/CB1) et/ou en tant qu’inhibiteur de la dégradation de l’anandamide (AEA) et du 2-acylglicérol10. L’administration orale de palmitoyléthanolamide (PEA), un équivalent endogène du CBD, a montré des effets antidépresseurs selon les résultats d’un essai randomisé11. Étant donné que la composition du microbiome intestinal affecte les niveaux de PEA12, Minichino et al. (REF) ont émis l’hypothèse qu’une diversité réduite du microbiome intestinal peut entraîner une anhédonie/amotivation plus sévère par l’intervention du système endocannabinoïde. Ainsi, la corrélation entre la diversité du microbiote et l’anhédonie/amotivation devait être médiée par une réduction de la PEA dans le sérum ou une augmentation des niveaux de PEA dans les selles.

Des données longitudinales ont été recueillies auprès de la cohorte TwinsUK, comprenant 786 paires de jumeaux. Les profils de microbiote ont été générés en séquençant des échantillons de selles avec la plateforme Illumina MiSeq. La LC-MS non ciblée a été utilisée pour mesurer la concentration de PEA dans les fèces et le sérum et la mesure de l’anhédonie/amotivation a été effectuée à l’aide de l’échelle d’anxiété et de dépression de l’hôpital. L’âge, le sexe, l’obésité, un régime alimentaire malsain, l’utilisation d’antidépresseurs et les facteurs de confusion techniques ont été considérés comme des covariables. Une première analyse de corrélation a révélé que la diversité alpha était négativement corrélée à la fois aux niveaux de PEA fécaux et à la sévérité de l’anhédonie et de l’amotivation. L’association entre les trois variables a été déterminée à l’aide d’un modèle de médiation multiniveau, la structure familiale étant définie comme l’interception aléatoire. La diversité alpha, les niveaux de PEA et l’anhédonie/amotivation ont été définis comme prédicteurs, médiateurs et résultats respectivement. Les résultats du modèle de médiation ont indiqué une relation directe statistiquement significative entre la diversité alpha et l’anhédonie/amotivation (β = -0,37 ; 95%CI : -0,71 à -0,03 ; P = 0,03). Les niveaux fécaux de PEA, mais pas les niveaux sériques, se sont avérés médiateurs de cette association, ayant des effets indirects et totaux significatifs, tandis que l’effet direct du prédicteur sur l’anhédonie/la motivation était diminué (β = -0,25 ; 95%CI : -0,60 à 0,09 ; P = 0,16). Les résultats des modèles non ajustés et ajustés pour les facteurs de confusion techniques, en plus des covariables, étaient similaires. En outre, l’association entre des genres microbiens spécifiques, la PEA fécale et l’anhédonie/l’amotivation a été étudiée, identifiant Blautia et Dorea comme étant associés aux deux. Alors que deux modèles de médiation n’ont pas trouvé que le PEA médiait l’association entre l’abondance de Blautia et de Dorea avec l’anhédonie/la motivation, l’utilisation de Blautia comme prédicteur a suggéré une médiation partielle du PEA sur l’association entre l’abondance relative de Blautia et la sévérité de l’anhédonie/la motivation.

Une diversité alpha élevée représente un microbiome intestinal sain13. Cependant, la relation entre la diminution de la diversité du microbiome intestinal et les conditions cliniques exprimant l’anhédonie/la démotivation n’est pas cohérente entre les études, peut-être en raison de la variation des conditions cliniques examinées qui sont hétérogènes5. Les résultats d’une étude récente ont montré que la sévérité de l’anhédonie/amotivation dans la psychose, et non la maladie psychotique en soi, est associée à une diversité réduite du microbiote intestinal14.

L’excrétion accrue de la PEA peut avoir entraîné des niveaux fécaux plus élevés de ce métabolite, ce qui peut contribuer à la sévérité de l’anhédonie/amotivation. En effet, une thérapie de supplémentation en PEA a montré des effets positifs sur les patients souffrant d’anxiété11.

De plus, la PEA présente des effets anti-inflammatoires via le blocage des récepteurs γ activés par les proliférateurs de peroxysomes15. Outre l’endocannabinoïdome, les effets de la PEA sur l’anhédonie/l’amotivation pourraient résulter d’une voie biologique alternative compte tenu de l’association entre la santé mentale et l’inflammation. Par exemple, la PEA pourrait améliorer la fonction de la barrière intestinale, prévenant ainsi l’endotoxémie métabolique, alors que la perméabilité intestinale augmente en raison de la réduction de la diversité du microbiote intestinal16.

L’étude actuelle suggère que l’interaction entre le microbiome intestinal et l’endocannabinoidome est un facteur prédictif de l’anhédonie et de l’amotivation. Ces données confirment la nécessité de prendre en compte le rôle de médiateur de l’endocannabinoidome dans les thérapies ciblées sur le microbiome intestinal visant les problèmes de santé mentale, notamment l’anhédonie et l’amotivation.

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Références

  1. Werbeloff N, Dohrenwend BP, Yoffe R, van Os J, Davidson M, Weiser M. The association between negative symptoms, psychotic experiences and later schizophrenia: a population-based longitudinal study. PLoS ONE. 2015;10: e0119852.
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  9. Chevalier G, Siopi E, Guenin-Macé L, Pascal M, Laval T, Rifflet A, et al. Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system. Nat Commun 2020; 11:1–15.
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  11. Ghazizadeh-Hashemi M, Ghajar A, Shalbafan MR, GhazizadehHashemi F, Afarideh M, Malekpour F, et al. Palmitoylethanolamide as adjunctive therapy in major depressive disorder: a doubleblind, randomized and placebo-controlled trial. J Affect Disord 2018; 232:127–133.
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  13. Mosca A, Leclerc M, Hugot JP. Gut microbiota diversity and human diseases: should we reintroduce key predators in our ecosystem? Front Microbiol 2016; 7:455.
  14. Schwarz E, Maukonen J, Hyytiäinen T, Kieseppä T, Orešič M, Sabunciyan S, et al. Analysis of microbiota in first episode psychosis identifies preliminary associations with symptom severity and treatment response. Schizophrenia Res 2018; 192:398–403.
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21 juin 2022

– Analyse critique par Nadine Leblanc, profesionnelle de recherche, et professeur Frédéric Raymond.

On reconnaît maintenant que les bactéries jouent un rôle dans la santé de leur hôte, et les avancées dans le domaine se font à grands pas. Les bactéries ont la capacité de produire des molécules telles que des régulateurs métaboliques, des hormones, des neurotransmetteurs et des molécules imitant les ligands. Ces molécules se fixent aux récepteurs cellulaires afin d’engendrer une réponse de ces dernières. Considérant que plus de 2 400 génomes bactériens sont associés à l’homme, et que plus de 14 000 familles de gènes sont susceptibles de contribuer à produire de petits métabolites, les possibilités d’obtenir des molécules pouvant affecter la santé de l’homme sont extrêmement nombreuses.

Les amides d’acides gras (AAG), molécules combinant un acide gras avec une amine, sont impliquées dans la signalisation cellulaire. L’anandamide, premier AAG à avoir été étudié en profondeur peut, entre autres, activer les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) CB1 et CB2, le premier impliqué dans la sensation de plaisir et la motivation ainsi qu’au niveau de l’obésité, le deuxième dans la fonction immunitaire. Les cellules humaines produisent des AAG et l’anandamide via l’hydrolyse des phospholipides ou via les N-acyltransferases, tout comme le font certaines bactéries gram négatives de l’intestin. La fabrication des acides lipoaminés (ALA), une sous-famille d’AAG, est un processus similaire à la synthèse non-ribosomale de peptides (NRPS), procédé constitué de modules (A, T et C, respectivement module d’adénylation, de transport/thiolation et de condensation) intégrant des sous-unités d’acides aminés, et que les bactéries utilisent pour générer, par exemple, des régulateurs de l’inflammation ou des peptides antimicrobiens. C’est avec ce processus en tête que Chang et collaborateurs ont mis en place un protocole combinant la bio-informatique et la microbiologie afin de détecter des molécules bactériennes comme de nouveaux AAG ou de nouveaux ALA, et susceptibles d’avoir un impact sur la santé de l’hôte.

Les premières étapes furent de parcourir les banques de données du microbiome intestinal humain afin d’y déceler la présence de voies métaboliques d’intérêt. Huit ont été conservées car elles sont omniprésentes et hautement transcrites dans l’intestin, et que les composés qu’elles produisent n’ont pas été caractérisés. Trois gènes se retrouvent systématiquement dans ces voies, gènes qui présentent des séquences similaires aux modules A T C retrouvés dans les NRPS. Ensuite, différentes approches de biologie synthétique ont permis de reconstituer les voies, de comprendre la biosynthèse des AAG et des ALA, de déterminer la spécificité de substrats des enzymes impliquées dans les voies et d’identifier la prédominance de fabrication de certains de ces métabolites. Ces approches consistaient entre autres à redessiner les voies métaboliques, les introduire dans un plasmide afin de les cloner dans E coli, valider en culture puis par LC-MS la production des métabolites, et mettre en présence une panoplie de substrats (acides gras et amines) représentatifs des sources possibles présentes dans l’intestin humain. De par leur plus grande production, quatre AAG ont été sélectionnés et mis en présence des récepteurs de protéine G. Pour les 4, plusieurs GPCR ont été activés ou inactivés. Les AAG comportant une partie acide oléique présentent une plus grande activité de GPR119 et de GPR132. D’autres études ont rapporté que les deux récepteurs sont activés par des AAG connus, dont 2 chez l’humain, ce qui indique que ces récepteurs ont une certaine promiscuité pour divers AAG humains et bactériens. Le lauroyl tryptamine, un des 4 AAG testé, a la particularité d’inhiber le récepteur EBI2, qui est associé avec les maladies inflammatoires de l’intestin. L’oleoyl dopamine semble interagir avec la majorité des récepteurs GPCR, dont ceux impliqués dans l’inflammation et les maladies inflammatoires de l’intestin, tout comme l’oleoyl tyramine, qui active des récepteurs de gènes associés aux maladies inflammatoires de l’intestin mais également au cancer colorectal. Les dernières étapes de l’étude ont permis de valider que Clostridia était bel et bien en mesure de produire le AAG, et ce autant lorsqu’elle est isolée que lorsqu’elle inhibe la matrice intestinale.

Les auteurs concluent que des voies métaboliques de Clostridia sont bel et bien en mesure de produire des amides d’acides gras pouvant interagir avec la santé de l’hôte.

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10 juin 2022

-Analyse critique par Besma Boubertakh, doctorante et professeur Cristoforo Silvestri.

Avril est le mois de la sensibilisation au syndrome de l’intestin irritable (SII), nous vous présentons donc cet article à l’occasion de l’adieu d’avril 2022.

Contrairement aux troubles organiques, qui peuvent être concrètement (structurellement ou biochimiquement) identifiés et diagnostiqués, les troubles fonctionnels (non organiques) présentent de multiples manifestations cliniques, sans pour autant présenter d’irrégularités histologiques substantielles ou de marqueurs de surveillance caractérisés [1]. Il est alarmant de constater que les troubles gastro-intestinaux (GI) fonctionnels touchent plus de 40 % de la population mondiale [2], et que le syndrome du côlon irritable (SCI) est le plus courant d’entre eux, avec une prévalence mondiale d’environ 12 % [3]. Les critères de Rome IV valident le diagnostic de SII lorsque ses symptômes apparaissent au moins six mois avant le diagnostic, et ont existé au cours des trois derniers mois, et comprennent une abdominalgie récurrente associée à des modifications de la défécation et des selles, telles que la diarrhée, la constipation ou un mélange des deux, et un éventuel ballonnement ou une distension abdominale [3, 4]. Ainsi, le diagnostic du SII ne peut pas être basé sur une anomalie structurelle ou biochimique typique, ni caractérisé par des marqueurs spécifiques, mais repose plutôt sur le régime alimentaire du patient, ses antécédents médicaux, chirurgicaux et psychologiques [3, 5], d’où la complexité de cette maladie chronique.

Les biopsies coliques des humains et des chiens atteints révèlent généralement l’absence ou la présence légère d’une inflammation muqueuse de bas grade et d’autres lésions morphologiques, et l’origine peut être une entérite infectieuse aiguë ou, plus traditionnellement, une anxiété/stress mental/physique [6]. Les chiens sont les plus anciens animaux domestiqués. Leur coexistence avec les humains depuis plus de 30 000 ans leur a permis de développer des émotions sophistiquées semblables à celles des humains [7]. Cela pourrait contribuer à la dysmotilité GI des chiens avec certains signes cliniques similaires à ceux du SII chez l’homme, comme dans la diarrhée chronique idiopathique du gros intestin (CILBD) [7]. Malgré la forte prévalence de ces maladies, comme pour d’autres maladies multifactorielles, leurs mécanismes doivent encore être étudiés plus en profondeur.

Le système endocannabinoïde (eCB) s’est avéré détenir de nombreuses réponses à de nombreux défis de la recherche médicale, car il est impliqué à la fois dans le système nerveux et les systèmes périphériques, tels que les systèmes immunitaire et digestif [8]. En effet, il est étroitement impliqué dans de nombreux mécanismes physiologiques et pathologiques de l’appareil digestif, par exemple en limitant l’hypermotilité et l’hypersensibilité entériques [9]. Les mastocytes jouent également un rôle essentiel au niveau de l’appareil digestif, notamment en augmentant le péristaltisme intestinal et la perméabilité épithéliale [10].

Sur la base des considérations susmentionnées, Giacomo Rossi et ses collègues ont recruté deux groupes dans l’étude dont il est question ici [6], à savoir un groupe d’étude (GE) composé de 20 chiens adultes atteints de CILBD/IBS, et un groupe témoin (GC) composé de cinq chiens sains du même âge. Ils ont effectué des comparaisons d’investigation mécaniste entre ces deux groupes, et ont évalué l’hypothèse d’effets potentiels d’amélioration de la santé d’un mélange probiotique (mélange bactérien Slab51 ; Sivoy®) qui a introduit 112 à 225 × 109 bactéries lyophilisées/10 kg de poids corporel/jour pendant trois mois (T0 à T1, comparés) dans l’eau de boisson du SG. Bien qu’aucune différence significative n’ait été identifiée dans les scores histologiques qui évaluent la gravité de la distorsion architecturale de la biopsie colique et l’altération épithéliale, le score de l’indice d’activité clinique de l’entéropathie chronique canine (CCECAI) a montré une diminution significative de l’activité de la maladie à T1 par rapport à T0. De même, les mastocytes de la muqueuse colique de T1 étaient significativement moins nombreux qu’à T0 (et étaient considérablement plus faibles dans le CG que dans le SG), comme le montre l’analyse immunohistochimique. D’autre part, le dénombrement des cellules réceptrices des eCB (CB)+ et l’évaluation de l’expression génétique par qPCR ont montré que l’expression des CB1 et CB2 dans le côlon était significativement plus faible dans la SG que dans la CG et qu’elle était considérablement augmentée par l’ingestion de probiotiques à T1 [6].

Les auteurs ont suggéré que les nouveaux traitements de la CILBD/IBS pourraient être basés sur une thérapie probiotique à long terme, qui pourrait activer de manière significative le système eCB dans le côlon. Nous soutenons le point de vue des auteurs selon lequel le système eCB pourrait lutter contre cette pathologie à différents niveaux, notamment par la médiation de la communication de la microflore intestinale avec l’hôte, ou par la régulation de la motilité gastro-intestinale, de la sécrétion de la muqueuse, des réponses immunologiques et de la réaction du corps au stress physique et émotionnel. Les études futures pourraient ajouter à l’évaluation du nombre de mastocytes réalisée ici, l’évaluation de l’expression et de l’activité des récepteurs eCB de ces cellules, en particulier CB2, par lequel le système eCB a été signalé comme contrôlant de manière paracrine et/ou autocrine leur dégranulation [11].

Il est important de rappeler certaines des limites de cette étude. Par exemple, il a été rapporté que le SII est plus fréquent chez les femmes [12] qui peuvent également répondre différemment à la thérapie [13], et de la même manière, le système eCB présente des différences entre les sexes [14, 15]. Cependant, de telles divergences n’ont pas été explorées dans cette étude. En outre, les groupes d’étude ne présentaient pas une conception statistiquement équilibrée, puisque le SG était quatre fois plus grand que le CG. En outre, les races de chiens évaluées, le nombre de femelles/mâles et ceux qui ont été stérilisés, respectivement, étaient différents dans et entre les groupes. Cela peut avoir eu un impact significatif sur les résultats de cette étude, cependant, les changements significatifs observés suggèrent qu’ils se produisent indépendamment de la variabilité génétique entre les races. En accord avec cela, le mélange probiotique utilisé n’a pas seulement été efficace dans cette étude, mais a également eu des effets significatifs et des résultats similaires sur l’expression des récepteurs eCB dans un modèle de poisson zèbre [16]. Cependant, le rôle spécifique et potentiel des espèces qui le composent n’a pas été abordé dans cet article.

Cette étude présente des résultats très intéressants qui suggèrent à la fois une thérapie prometteuse et des perspectives mécanistiques intéressantes du CILBD chez le chien, un animal relativement rarement étudié en recherche de laboratoire, ce qui pourrait également suggérer des projections pour le traitement du SII chez l’homme. Enfin, cet article mentionne, à plusieurs reprises, la similitude entre les profils d’expression des récepteurs endocannabinoïdes et opioïdes en réponse aux probiotiques [6]. On sait également qu’ils pourraient présenter plusieurs effets forts similaires sur le tractus gastro-intestinal, comme la réduction de la motilité intestinale, ce qui devrait guider de manière productive les chercheurs qui étudient l’un des deux systèmes à apprendre de l’autre, car les systèmes endocannabinoïde et opioïde ont de nombreux modèles d’expression et rôles fonctionnels en commun, et ils interagissent dans la santé et la maladie, comme pour induire des effets analgésiques [17-20].

Lisez l’article complet.

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19 avril 2022

– Analyse critique par Pejman Abbasi Pashaki, doctorant et professeur Cristoforo Silvestri.

Les communautés microbiennes intestinales (MG) sont essentielles au maintien de la stabilité de l’organisme, y compris des systèmes neuronaux et immunitaires. Elles exercent leur influence par le biais de métabolites microbiens dérivés de glucides, de protéines, de lipides et d’acides biliaires, ainsi que de motifs moléculaires associés aux microbes (MAMP), des molécules conservées dans toutes les classes microbiennes mais absentes chez l’hôte, par exemple la flagelline des bactéries (1-3). Les MAMP affectent également l’hôte en produisant un large éventail de neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la sérotonine, la dopamine et l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Au contraire, ils sont également capables de consommer des neurotransmetteurs pour leurs propres besoins. Ainsi, le microbiote est capable d’influencer les niveaux de neurotransmetteurs par divers mécanismes. Des cellules spécialisées, appelées cellules entéroendocrines (CEE) dans l’intestin, perçoivent les MM et leur comportement, répondant à la stimulation (par des facteurs associés au microbiote) de diverses manières, notamment par la sécrétion d’hormones ou de transmetteurs neuronaux (1). La connexion entre les CEE et les neurones est exclusivement synaptique (2, 4) ; ils sont directement connectés au système nerveux central et transmettent des informations nutritionnelles. Il a été démontré que les CEE sont activées par les acides gras à chaîne courte (AGCC) et les acides gras à chaîne ramifiée (AGCR) par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G. Cependant, les CEE sont activées par divers stimuli dans l’intestin pour sécréter des hormones ou des neurotransmetteurs de manière dépendante du calcium (5). Des produits microbiens tels que l’indole, un produit de dégradation du tryptophane, et l’isovalérate sont capables d’activer les CEE (6) qui s’étendent jusqu’aux nerfs sensoriels spinaux, entraînant la libération de 5-hydroxytryptamine (5-HT ; sérotonine) (3). Les neurones extrinsèques de l’intestin comprennent les fibres nerveuses sensorielles des ganglions vagaux nodaux et des ganglions de la racine dorsale, qui se terminent dans la moelle épinière et peuvent affecter le cerveau (7).

Le TRPA1, un récepteur ionotrope et le seul membre de la famille des ankylines, est un nocicepteur de la douleur et de la neuroinflammation qui peut être activé par des facteurs environnementaux tels que des températures inférieures à 17°C, des facteurs chimiques et inflammatoires. Il existe peu d’endocannabinoïdes qui semblent moduler TRPA1, mais les cannabinoïdes phyto- et synthétiques ont été rapportés comme activant ce canal (8). L’étude de Yan et al (9) s’est basée sur les effets des catabolites du tryptophane produits par le microbiote intestinal sur le TRPA1 du poisson zèbre. Ils ont construit des poissons zèbres transgéniques pour suivre en temps réel l’activité calcique des EEC intestinaux. Dans cette lignée, ils ont exposé les poissons zèbres transgéniques à 11 souches bactériennes vivantes, et Edwardsiella tarda (E. tarda) était la seule souche qui stimulait les cellules EEC. Une analyse du transcriptome des cellules EECs du poisson zèbre a révélé qu’elles sont significativement enrichies en 192 gènes principalement responsables de la sécrétion hormonale, de la transmission synaptique chimique et de la signalisation des neuropeptides. Une analyse comparative de profilage a montré que 24% de ces gènes sont conservés chez l’homme et 40% chez la souris. Les gènes EEC conservés sont responsables du codage des hormones, des facteurs de transcription, des récepteurs couplés aux protéines G et des canaux ioniques (10). Trpa1 est exprimé dans les EECs, les cellules mésenchymateuses intestinales, et les neurones sensoriels, les données ont montré que le génome du poisson zèbre code pour deux paralogues de trpa1, trpa1a et trpa1b, cependant, seul trpa1b est exprimé par un sous-ensemble d’EECs. Pour confirmer que Trpa1 est indispensable à l’activation des CEE, l’étude a utilisé un antagoniste de Trpa1 qui a remarquablement réduit la capacité d’E. tarda à stimuler les CEE. Cette découverte suggère que Trpa1 est nécessaire à l’interaction entre le micro-organisme et l’hôte via les CEE. En outre, les chercheurs ont émis l’hypothèse que la signalisation de Trpa1 pourrait agir comme un signal d’alarme en cas d’exposition à des agents pathogènes et déclencher l’expulsion de l’anomalie par l’intestin. L’utilisation d’une construction Cre-loxP pour éliminer l’expression de Trpa1 des CEE a confirmé que Trpa1 des CEE est seul responsable de l’interaction entre E. tarda et l’hôte. Pour étudier le mécanisme de l’interaction entre EEC Trpa1 et le microbiome intestinal, ils ont appliqué des méthodes optopharmacologiques pour contrôler l’activation de EEC Trpa1 en prétraitant le poisson zèbre avec Optovin, un produit chimique qui active spécifiquement Trpa1 uniquement en présence de lumière UV. L’activation de la lumière UV a augmenté les niveaux de Ca2+ de la CEE chez la larve de type sauvage (WT) mais pas chez la larve trpa1b-/- et a entraîné une augmentation de la vitesse de la motilité intestinale. Des résultats similaires ont été obtenus par microgavage d’E. tarda vivante. Bien que les E. tarda tués au formol n’aient pas réussi à activer les récepteurs en aval, le surnageant apte à activer les récepteurs Trpa1b par l’intermédiaire de divers dérivés du tryptophane contenant un cycle indole, à savoir l’indole, le tryptophol (IEt) et l’indole-3-carboxaldéhyde (IAld). En général, l’indole et l’IAld, mais pas les autres types de dérivés du tryptophane, sont suffisants pour activer les EEC de manière Trpa1b-dépendante. Le groupe a également documenté que chez le poisson zèbre, comme chez les mammifères, les cellules ganglionnaires sensorielles vagales transmettent des informations directement à la région sensorielle vagale dans le cerveau postérieur. L’information est captée dans l’intestin, dans une région située entre le pancréas et le foie.

En résumé, le tryptophane, une amine essentielle provenant de l’alimentation ou synthétisée par les microbes intestinaux, peut être dégradé par voie microbienne et produire une large gamme de métabolites tels que l’indole.  Yan et al. montrent qu’E. tarda possède ce potentiel et est capable de modifier le comportement intestinal, comme la motilité, par l’intermédiaire des CEE exprimant Trpa1. Chez l’homme, comme chez la souris, les CEE exprimant TRPA1 sont abondantes dans l’intestin grêle mais pas dans le côlon, alors qu’au contraire, les métabolites du tryptophane d’origine microbienne sont limités au côlon et sont largement absents de l’intestin grêle dans des conditions physiologiques normales.  Par conséquent, la régulation de la motilité intestinale médiée par TRPA1 peut ne pas être significative dans des conditions physiologiques normales, mais représente plutôt un mécanisme de détection de l’hôte protecteur pour l’accumulation de métabolites de tryptophane, qui se présente lors d’une surcroissance microbienne exotique dans l’intestin grêle, ou d’une invasion par des microbes spécifiques. Néanmoins, Yan et al. soulèvent la possibilité que l’activation de la voie vagale sensorielle-ganglionnaire-cérébrale postérieure par les microbes intestinaux favorise les caractéristiques neurologiques associées au microbiote intestinal, à savoir la motilité intestinale et, potentiellement, l’appétit et le métabolisme, tout en influençant le comportement émotionnel et la fonction cognitive.

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Références

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23 février 2022

– Analyse critique par Mehdi Zineddine Messaoudene, étudiant à la maîtrise et professeur Cristoforo Silvestri.

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le maintien de la santé de l’hôte. Un dysfonctionnement de cet écosystème microbien symbiotique peut conduire au développement de diverses maladies humaines telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) [1]. En effet, l’interaction entre l’hôte et le microbiote intestinal contrôle l’homéostasie intestinale et les réponses inflammatoires par des mécanismes impliquant la modulation des cellules T régulatrices (Tregs) résidant dans l’intestin, qui expriment le facteur de transcription FOXP3 [2].

Les prostaglandines (PGs) sont des médiateurs lipidiques bioactifs générés à partir de l’acide arachidonique par la cyclo-oxygénase (COXs) et des PGs synthases spécifiques qui signalent de manière autocrine et/ou paracrine. Le médiateur de l’inflammation PGE2 est présent dans la plupart des tissus à des niveaux nanomolaires biologiquement fonctionnels à l’état stable, et ses niveaux sont augmentés aux sites d’inflammation [3]. Les polymorphismes dans le gène PTGER4 qui code le récepteur EP4 de la PGE2 sont associés à sa surexpression et à un phénotype de maladie plus sévère chez les patients atteints de MICI [5]. Tang et al, 2012 ont révélé que les intestins de la souris et de l’homme expriment les gènes EP4 (Ptger4 et PTGER4, respectivement) à des niveaux remarquablement plus élevés que les autres récepteurs PG, ce qui indique que la voie PGE2-EP4 pourrait jouer un rôle plus important que les autres signaux PG dans l’intestin.  En outre, l’hyperactivation de la voie PGE2 est impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires en favorisant la production d’interféron-γ (IFN-γ), de cellules T helper 1 (TH1) et de cellules TH17 productrices d’interleukine-17 (IL-17) [6].  Crittenden et ses collègues ont entrepris de déterminer le rôle de la PGE2 dans le contrôle de l’accumulation des Tregs dans l’intestin; ils rapportent que la PGE2 endogène régule négativement les réponses Tregs intestinales et l’inflammation intestinale en affectant la composition du microbiote intestinal et en modulant la fonction des phagocytes mononucléaires (MNP) et en régulant la signalisation de l’interféron de type I.

Après avoir effectué une analyse détaillée de la production de PGs et de l’expression de leurs récepteurs, les auteurs ont supposé que la voie PGE2-EP4 pourrait jouer un rôle plus important que les autres signaux PG dans l’intestin. L’administration d’un inhibiteur non sélectif de la COX à des souris a spécifiquement augmenté le nombre de RORγt+Foxp3+Tregs, mais pas de RORγtFoxp3+Tregs, dans le côlon, et la co-administration d’un agoniste EP4 a contrecarré cette augmentation, bien que l’agoniste n’ait pas été capable de diminuer les RORγt+Foxp3+Tregs dans les tissus naïfs. Cela indique que la signalisation PGE2-EP4 est capable de diminuer l’accumulation de RORγt+Foxp3+Tregs dans le côlon, qui sont capables d’inhiber l’inflammation intestinale avec un plus grand potentiel de suppression que les RORγtFoxp3+Tregs [7].

Étant donné qu’il a été signalé que le microbiote intestinal régule le développement des Tregs intestinaux, en particulier le sous-type RORγt+Foxp3+Tregs [8], et que l’utilisation d’AINS induit des changements dans la composition de la microflore intestinale chez les humains et les rongeurs [9], les résultats ci-dessus ont suggéré aux auteurs que le microbiote commensal pourrait être impliqué dans le contrôle des Tregs intestinaux dépendant de la PGE2. En effet, ils ont constaté que, tant chez les souris traitées aux antibiotiques que chez les souris génétiquement modifiées qui ont des réponses muettes au microbiote, les changements de niveau des Tregs en réponse à l’inhibition de la COX et à l’agonisme EP4 étaient muets.  En outre, les auteurs ont pu identifier des changements dans le microbiote intestinal des souris en réponse à l’inhibition de la COX, notamment une augmentation des bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte (AGCC), qui ont été partiellement inversés par l’agonisme de l’EP4.  Parallèlement à ces changements, les auteurs ont également identifié des altérations des niveaux d’AGCC dans le cæcum des souris traitées.  En outre, la transplantation fécale des souris traitées a induit des changements similaires dans les niveaux de Treg chez les souris receveuses, comme cela avait été observé chez les souris donneuses. L’ensemble de ces données soutient l’idée que la signalisation PGE 2-EP4 réduit l’accumulation intestinale de T reg, au moins partiellement, via la modulation du microbiote producteur d’AGCC.

Les MNP dérivés des monocytes médient la génération de Foxp3+Tregs intestinaux en produisant des médiateurs solubles tels que les IFN de type I [10][11]. En fait, après une étude plus approfondie, les auteurs ont découvert que la modulation PGE2-EP4 du microbiote intestinal supprime les MNP résidant dans l’intestin, inhibant leur production et leur signalisation d’IFN de type 1 et que la signalisation EP4 dans les MNP est responsable de l’inhibition par PGE2 des RORγt+Tregs coliques.

En conclusion, Crittenden et ses collègues ont identifié un rôle critique pour le microbiote intestinal et la régulation médiée par PGE2-EP4 des MNPs dans l’accumulation des Tregs dans le côlon. Leurs résultats fournissent une explication à l’association entre les polymorphismes du gène PTGER4 (EP4) et la susceptibilité aux MICI et suggèrent une stratégie thérapeutique potentielle pour traiter l’inflammation intestinale en ciblant la cascade PGE2-EP4-microbiote-MNP-T reg.

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15 février 2022

– Analyse critique par Nayudu Nallabelli, doctorant et professeur Vincenzo Di Marzo.

L’athérosclérose est une menace majeure pour la santé, caractérisée par la formation d’une plaque fibreuse ou athérome dans l’intima artérielle, et par une association étroite avec le vieillissement. Le vieillissement constitue un risque individuel pour le développement de l’athérosclérose1, car il augmente l’expression des molécules d’adhésion cellulaire et des cytokines pro-inflammatoires, qui contribuent à leur tour à l’inflammation athérogène. Les réponses inflammatoires systémiques chroniques induites par le vieillissement jouent un rôle important dans le développement de l’athérosclérose (AS), mais leurs mécanismes précis ne sont pas connus. Les individus âgés sont enclins à développer une inflammation, ce qui augmente les niveaux de marqueurs pro-inflammatoires et l’état connu sous le nom d’inflammaging2.

Plusieurs mécanismes tels que la sénescence cellulaire, la prédisposition génétique aux maladies, l’activation de l’inflammasome NLRP3, le stress oxydatif, l’obésité centrale, l’augmentation de la perméabilité intestinale et les modifications de la composition du microbiote contribuent à l’inflammation3. Le déséquilibre de l’homéostasie entre les bactéries et l’hôte peut conduire à un état pathologique, entraînant l’accumulation de substances toxiques et une réduction des acides gras à chaîne courte (AGCC). Le vieillissement est un facteur de risque pour de nombreuses maladies telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète et les troubles neurodégénératifs4. Par conséquent, l’étude du rôle du vieillissement dans la AS est essentielle pour comprendre les changements métaboliques sous-jacents pendant la progression de l’athérosclérose. Le développement et la progression de la AS est un processus complexe régulé par de nombreux facteurs, dont les médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique5.

Dans l’étude de Sun et al., un groupe de souris apoE-/- mâles jeunes (âgées de cinq semaines, MJ) et âgées (32 semaines, MA) soumises à un régime riche en graisses a été utilisé comme modèle, et des souris C57BL/6J (TS) mâles de type sauvage appariées selon l’âge ont servi de témoins (TJ et TA). Les souris axéniques ApoE ont été créées par recombinaison homologue dans des cellules souches embryonnaires (SE)6. Les souris apoE-/- âgées souffraient de lésions sévères d’AS par rapport à leurs homologues plus jeunes et présentaient des niveaux accrus et réduits de production de lipopolysaccharide (LPS) et d’AGCC, respectivement.

Les auteurs ont analysé la production d’AGCC ainsi que le profil du microbiote intestinal à partir d’échantillons de matières fécales, et le sérum a été utilisé pour étudier le profil lipidique et les niveaux de cytokines inflammatoires. Les cytokines ont été mesurées à l’aide de kits multiplex et les lésions d’AS et les zones de plaques d’athérome ont été analysées par la technologie des ultrasons à haute fréquence et les colorations Oil Red O et HE. Les résultats ont montré que les groupes MA et MJ présentaient des taux élevés de triglycérides et de cholestérol LDL par rapport aux témoins appariés selon l’âge, tandis que les taux de cholestérol HDL étaient significativement plus faibles. Les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires, dont le GM-CSF, l’IFN-g, l’IL-7 et le TNF-a, étaient significativement plus élevés dans les groupes MA et MJ que dans les groupes TJ et TA tandis que les taux de cytokines anti-inflammatoires IL-10 étaient significativement réduits chez les souris âgées.

La perturbation de la microflore intestinale et la diminution des niveaux d’AGCC pourraient induire une réponse inflammatoire systémique par l’activation du système immunitaire intestinal7. Les bactéries productrices d’AGCC telles que les Bacteriodes ont diminué chez les souris apoE-/-. Les AGCC jouent un rôle important dans le maintien de l’intégrité de la barrière muqueuse intestinale. Les altérations de la flore intestinale et les changements de métabolites pourraient être associés à l’inflammation au cours de l’évolution de l’AS. Il est intéressant de noter une diminution significative des quantités de microbes bénéfiques appartenant aux familles Ruminococcaceae-UCG-014, et une augmentation de Lachnospiraceae-FCS020, Ruminococcaceae-UCG-009, Acetatifactor, Lachnoclostridium, et Lactobacillus gasseri dans les fèces des souris âgées par rapport à leurs homologues plus jeunes.

La diminution des bactéries intestinales telles que Ruminococcaceae-UCG-014 était négativement corrélée à la production de facteurs inflammatoires et de LPS dans le sérum, tandis que l’augmentation des bactéries intestinales Lachnospiraceae-FCS020, Ruminococcaceae-UCG-009, Acetatifactor, Lachnoclostridium et Lactobacillus gasseri était positivement corrélée à ces facteurs8. Un régime riche en graisses peut induire un déséquilibre de la flore intestinale, notamment une augmentation de l’abondance de Desulfovibrio produisant des endotoxines, ce qui endommage la fonction de barrière intestinale et entraîne des niveaux élevés de LPS circulants. Un déséquilibre de la flore intestinale induit par le vieillissement semble donc étroitement lié au développement de l’AS.

Les résultats du métabolisme sérique ont montré que le métabolisme de l’acide arachidonique (AA) était nettement élevé chez les souris âgées atteintes de l’AS par rapport à leurs homologues plus jeunes. Les métabolites de l’acide arachidonique passant par différentes voies, comme le LTB4, le PGF2a et le 20-HETE, ont augmenté de manière significative dans le sérum des souris âgées atteintes d’AS par rapport à leurs homologues plus jeunes. Ainsi, le vieillissement entraîne un dysfonctionnement du métabolisme de l’acide arachidonique qui peut exacerber la progression de l’AS, et d’autres altérations des microbes et des métabolites intestinaux peuvent contribuer aux réponses inflammatoires et à la dérégulation de la fonction immunitaire chez les souris âgées atteintes d’AS.

Cette étude révèle l’impact du vieillissement sur les changements de la microflore intestinale et des profils métaboliques, et son association dans la progression de l’athérosclérose. Les souris âgées présentent des lésions plus sévères et un état inflammatoire plus élevé que les souris plus jeunes. Ces résultats peuvent fournir de nouvelles idées sur la façon de retarder le développement de l’AS chez les patients âgés. Cependant, des études supplémentaires seraient nécessaires pour prouver le lien entre la microflore intestinale et l’athérosclérose sur le plan mécanique.

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Références

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10 février 2022

-Analyse critique par Fredy Alexander Guevara Agudelo, doctorant et professeur Frédéric Raymond.

Le système endocannabinoïde (ECS) est composé de lipides de signalisation appelés endocannabinoïdes, qui contribuent à la régulation de divers processus de l’organisme, entre autres, la réponse immunitaire, la communication entre les cellules, l’appétit et le métabolisme1. La production d’endocannabinoïdes se fait par la lipolyse des phospholipides de la membrane de la cellule hôte. Les endocannabinoïdes activent les récepteurs couplés à la protéine G CB1 et CB2 pour stimuler une réponse cellulaire. Un ensemble d’enzymes associées à la membrane de l’hôte dégradent les endocannabinoïdes pour mettre fin à la signalisation2.

Outre les multiples fonctions dans lesquelles le ECS est impliqué, des études ont démontré des interactions avec le microbiome intestinal3. Des études récentes ont montré que les enzymes utilisées pour la dégradation des endocannabinoïdes existaient également dans les génomes bactériens et pouvaient hydrolyser le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) in vitro4. Ainsi, les bactéries pourraient avoir le potentiel de répondre aux endocannabinoïdes dans l’environnement intestinal, ce qui pourrait influencer la gravité de certaines infections. Grâce à une approche descriptive et mécaniste, Melissa Ellermann et ses collaborateurs ont rapporté que des niveaux élevés de l’endocannabinoïde 2-AG étaient associés à une infection atténuée de Citrobacter rodentium (CR) entérohémorragique. Leur travail a également permis d’étudier comment le 2-AG modulait directement la virulence des Enterobacteriaceae pathogènes.

À cette fin, les auteurs ont testé la susceptibilité à l’infection par CR de souris présentant un taux élevé de 2-AG. L’enzyme monoacylglycérol lipase (MAGL) dégrade le 2-AG en acide arachidonique (AA) et en glycérol. Les souris dont l’enzyme MAGL est inactivée génétiquement (MAGL KO) présentent des niveaux accrus de 2-AG dans divers organes5. Ces souris MAGL KO ont développé une maladie intestinale significativement atténuée en réponse au CR. La pathologie atténuée observée chez les souris MAGL KO correspondait à une diminution de l’expression colique de certaines cytokines pro-inflammatoires, telles que Nos2, Lcn2 et Mip2a, qui étaient en corrélation positive avec la progression et la gravité de la maladie CR. Ces résultats montrent que les souris MAGL KO développent une maladie intestinale moins grave en réponse à l’infection par CR.

Grâce à ces résultats, les auteurs ont établi l’hypothèse que le 2-AG avait des effets protecteurs contre l’infection par CR chez les souris MAGL KO. Cependant, étant donné que d’autres monoacylglycérols (MAG) peuvent servir de substrats pour MAGL, la perturbation génétique de MAGL pourrait potentiellement modifier le profil d’autres lipides biologiquement actifs en plus du 2-AG6. La réduction de l’hydrolyse du 2-AG par MAGL pourrait diminuer la génération d’AA dans certains tissus, ce qui à son tour modulerait l’inflammation. Par conséquent, ils ont également évalué si l’élimination génétique de MAGL modifiait la concentration d’AA dans le côlon. Les auteurs ont constaté que l’AA n’était pas augmenté dans le côlon des souris axéniques de MAGL, même chez les souris infectées par CR. Les niveaux coliques d’autres MAG détectables sont également restés inchangés chez les souris MAGL de type sauvage (WT) et KO traitées au PBS ou infectées. Ces résultats suggèrent que la déficience en MAGL modifie principalement les niveaux de 2-AG dans le côlon et n’a pas d’impact sur les niveaux d’AA ou d’autres MAGs dans le côlon. Ainsi, les effets protecteurs contre l’infection entérique chez les souris MAGL KO sont probablement dus à des taux élevés de 2-AG.

Les auteurs ont vérifié si ce processus pouvait affecter la virulence des pathogènes, ce qui pourrait potentiellement aggraver l’inflammation et la maladie. Les auteurs ont étudié si la pathologie réduite observée chez les souris MAGL KO infectées correspondait à une réduction des charges intestinales de CR. Les charges fécales de CR étaient significativement réduites chez les souris MAGL KO par rapport aux témoins WT. Le sexe semble contribuer à la variabilité de l’élimination fécale de CR et de la colonisation tissulaire chez les souris MAGL KO. Une plus grande proportion de souris MAGL KO femelles étaient négatives par culture microbiologique pour la CR par rapport aux mâles, ce qui correspondait à une tendance à l’augmentation des niveaux de 2-AG dans le côlon des femelles. Cela suggère que les souris MAGL KO présentant des niveaux élevés de 2-AG ont éliminé l’infection par CR plus tôt que les souris MAGL WT, ce qui coïnciderait avec l’atténuation de l’inflammation et de la pathologie observée chez les souris MAGL KO.

Melissa Ellermann et ses collaborateurs ont ensuite cherché à savoir si les souris axéniques de MAGL présentaient des modifications de la fonction immunitaire. La délétion de MAGL a modifié l’expression de certains marqueurs immunitaires dans le côlon de souris adultes non traitées, en particulier Lcn2, Il10 et Il12b, qui jouent un rôle dans la modulation de la réponse de l’hôte à l’infection entérique. Ils ont donc utilisé un inhibiteur pharmacologique, le JZL184, pour augmenter les niveaux de 2-AG dans le côlon des souris WT, comme cela avait été précédemment rapporté par Taschier et.al7. Comme chez les souris MAGL KO, les charges de CR cæcal ont diminué chez les souris WT traitées par JZL184 par rapport aux contrôles avec véhicule, ce qui correspond à une pathologie cæcale atténuée. Cela suggère que, suite au dysfonctionnement de MAGL, l’augmentation du 2-AG atténue l’infection par CR, ce qui correspond à une élimination plus rapide des agents pathogènes et à une atténuation de la maladie.

La signalisation endocannabinoïde 2-AG se manifeste par l’activation des récepteurs cannabinoïdes CB1 ou CB2 de l’hôte, ce qui stimule la signalisation intracellulaire qui module la physiologie gastro-intestinale7. Cependant, le blocage chronique de MAGL entraîne une inactivation des récepteurs CB1. Dans ce but, les auteurs ont étudié si le blocage des récepteurs CB2 avec l’inhibiteur AM630 pouvait inverser les effets protecteurs de JZL184 observés lors d’une infection par CR. Les charges fécales de CR, la colonisation des tissus cæcaux et la pathologie cæcale correspondante étaient comparables chez les souris WT avec JZL184 ou JZL184 et AM630 ensemble. Ces résultats suggèrent que les effets protecteurs du 2-AG sur l’infection par CR ne sont pas médiés par la participation des récepteurs CB2 de l’hôte.

Les chercheurs ont ensuite évalué si des modifications de la composition ou de la fonction du microbiote pouvaient expliquer la réduction de l’infection par CR observée chez les souris MAGL KO. Le profilage de la communauté du microbiote a révélé qu’avant l’infection par CR, le microbiote des souris WT et MAGL KO ne différait pas significativement en termes de composition. Pour déterminer si des différences fonctionnelles dans le microbiote pouvaient se produire en raison des niveaux élevés de 2-AG, les auteurs ont réalisé des expériences de transplantation de microbiote fécal (TMF). Des souris axéniques WT réceptrices ont été transfectées avec le microbiote du donneur MAGL WT ou KO, puis soumises à une infection CR. Les charges pathogènes dans les fèces et les tissus du côlon ne différaient pas entre les receveurs MAGL WT ou KO TMF. L’ensemble de ces résultats suggère qu’il est peu probable que le microbiote soit impliqué dans l’élimination plus rapide de CR et l’atténuation de la maladie, observées chez les souris MAGL KO.

Contrairement à cette observation d’une non-différence de la composition du microbiote entre les souris WT et MAGL KO dans un modèle d’infection, Dione et ses collaborateurs ont observé que les souris MAGL KO présentaient un profil de microbiome intestinal différent de celui des souris WT, à la fois dans le cadre d’un régime alimentaire normal et, de manière plus significative, après un régime obésogène riche en matières grasses. D’après leurs résultats, les souris dépourvues de l’enzyme MAGL présentaient un microbiome intestinal altéré qui pourrait être lié à leur phénotype de résistance à l’obésité. L’abondance de Roseburia a augmenté de manière significative uniquement chez les souris WT après 8 semaines de régime riche en matières grasses, puis est revenue au niveau de base après 22 semaines. Il y a eu augmentation de Lactobacillaceae chez les souris WT après 22 semaines de régime riche en matières grasses. Les Ruminococcaceae et Lachnospiraceae ont augmenté chez les souris WT, mais seulement après 8 semaines, tandis que les niveaux chez les souris MAGL KO sont restés constants. En revanche, les Prevotellaceae sont restées inchangées chez les souris WT mais ont été significativement diminuées par le régime riche en matières grasses chez les souris MAGL KO. Les familles microbiennes différentiellement abondantes chez les souris MAGL KO étaient affectées de la même manière dans les cultures supplémentées en 2-AG, ce qui constitue une preuve supplémentaire de l’impact potentiel du 2-AG sur le microbiome5.

Le blocage pharmacologique de MAGL a entraîné l’accumulation de 2-AG dans les tissus du côlon8. Les souris présentant des niveaux élevés de 2-AG étaient moins sensibles à l’infection par CR. Plus précisément, l’augmentation des niveaux de 2-AG de l’hôte a favorisé une élimination plus précoce de l’agent pathogène tout en ayant un impact minimal sur son établissement initial. Cet effet était plus prononcé chez les souris femelles MAGL KO, qui, fait intéressant, présentaient une tendance à l’augmentation du 2-AG dans le côlon par rapport aux mâles. Des différences liées au sexe dans le ECS ont été décrites précédemment9. Les auteurs ont rapporté des observations de différences sexuelles avec des manipulations de l’ECS dans le contexte de la colite comme une nouvelle découverte8.

Somme toute, les résultats présentés dans cette étude introduisent le potentiel pour des effets plus importants du 2-AG dans la modulation de la fonction bactérienne. En outre, le 2-AG peut également moduler d’autres aspects de la fonction bactérienne qui affectent les interactions hôte-commensal et la susceptibilité de l’hôte à la maladie. La modulation de la fonction immunitaire de l’hôte par le 2-AG peut être particulièrement importante pendant les infections opportunistes. Des études futures sont nécessaires pour démêler la complexité de ces interactions.

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Références

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  8. Ellermann, M. et al. Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens. Cell 183, 650-665.e15 (2020).
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9 février 2022

– Analyse critique par Sophie Castonguay-Paradis, doctorante et professeur Alain Veilleux

Les bienfaits sur la santé métabolique de la diète méditerranéenne (MED) ne sont plus à prouver! Nombre d’études s’entendent sur tous les bénéfices pour la santé de consommer une telle diète (1). Une diète MED est majoritairement composée de fruits, légumes, grains céréaliers, noix, légumineuses, huile d’olive et inclut une consommation modérée de poisson et autres viandes, produits laitiers et vin rouge (2). Les macronutriments ainsi consommés sont principalement les glucides complexes, les lipides insaturés et les protéines végétales. À l’inverse, la diète de type «Western», favorise les glucides raffinés, lipides saturés et protéines d’origine animale, est plutôt démontrée comme étant délétère pour la santé (3). Bien qu’aucun doute ne subsiste sur les bienfaits de la consommation d’une diète MED, les mécanismes précis qui sous-tendent le lien entre la consommation de celle-ci et les effets bénéfiques observés sur la santé métabolique semblent multiples et demeurent encore à explorer. L’une des hypothèses serait que le microbiote intestinal et l’endocannabinoïdome, appelé l’axe microbiome intestinal-endocannabinoïdome, pourrait jouer un rôle dans cette relation. L’endocannabinoïdome comprend une large famille de molécules lipidiques nommées médiateurs de l’endocannabinoïdome qui, collectivement, jouent un rôle important dans l’homéostasie. Il a d’ailleurs été démontré que certaines composantes de l’alimentation, notamment l’apport en acides gras, sont associées au profil circulant de ces médiateurs (4–6). La composition du microbiote intestinal est, elle aussi, fortement façonnée par l’alimentation de l’hôte. Il est donc primordial de s’intéresser à cette relation afin de mieux comprendre le lien entre les bénéfices métaboliques de la diète MED, le microbiote intestinal et les médiateurs de l’endocannabinoïdome.

L’étude de Tagliamonte et coll. s’est intéressée aux changements dans la composition du microbiote intestinal et dans les niveaux circulants des médiateurs de l’endocannabinoïdome en réponse à la consommation d’une diète MED (7).

L’étude clinique randomisée s’est déroulée sur 8 semaines où les 82 participants, présentant un surplus de poids ou obèses, devaient respectivement consommer soit leur diète habituelle (groupe contrôle) ou consommer une diète MED isocalorique. L’adhésion à la diète a été mesurée toutes les 2 semaines à l’aide de journaux alimentaires alors que les collectes d’échantillons plasmatiques et de selles ont été effectuées aux semaines 0, 4 et 8.

Les résultats ont démontré des changements dans l’axe microbiome-endocannabinoïdome à la suite de la consommation d’une diète MED. En effet, les niveaux circulants d’anandamide (AEA) ont diminué, alors que les ratios de N‑oleoyl‑éthanolamine (OEA)/ N‑palmitoyl‑éthanolamine (PEA) et OEA/AEA ont été augmentés dans le groupe suivant la diète MED. La composition du microbiote intestinal a été modifiée dans le groupe diète MED démontrant une augmentation des bactéries qui métabolisent les fibres comme Faecalibacterium prausnitzii et plusieurs membres de la famille Lachnospiraceae. L’abondance relative d’Akkermansia muciniphila, connue pour sa relation inverse avec l’obésité et ses complications (8) a aussi été augmentée à la suite de la consommation de la diète MED. Il est intéressant de constater que les changements dans la composition du microbiote intestinal étaient proportionnels à l’adhésion à la diète MED. Le ratio OEA/PEA serait d’ailleurs associé aux changements bénéfiques dans les niveaux de cholestérol plasmatique et de la résistance à l’insuline. De surcroît, en fonction de la composition initiale du microbiote intestinal, certains individus ont également affiché une réduction de la résistance à l’insuline et de l’état inflammatoire. Ceci laisse présager que certains individus seraient plus enclins à répondre favorablement aux interventions nutritionnelles.

Plusieurs groupes alimentaires ont été fortement associés aux NAEs (AEA, OEA, PEA, N‑linoléoyl‑éthanolamine (LEA)) ainsi qu’au 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG). Cependant, autant les groupes d’aliments qui définissent la diète MED (ex. : légumineuses et poisson) que ceux définissant la diète de type «Western» (ex. : viandes et boissons sucrées) ont été associés de façon positive avec les NAEs. Cette contradiction n’a pas été abordée par les auteurs.

Considérant que l’étude visait une modification de la diète par les participants eux-mêmes, une des limites importantes est que les participants n’ont pas tous atteint un degré d’adhésion identique à la diète MED. Bien que cette limite soit inhérente à l’étude de la nutrition, il aurait été pertinent de mieux encadrer ou fournir davantage d’aliments de la diète MED, notamment des aliments frais, pour diminuer la variabilité interindividuelle.

Cette étude démontre ainsi le rôle clé de l’endocannabinoïdome et du microbiote intestinal dans la relation entre l’alimentation et la santé intestinal. Cette relation est très importante considérant qu’elle pourrait être un pas de plus vers la nutrition personnalisée.

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Références

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  8. Cani PD, de Vos WM. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front Microbiol 2017;8.

7 février 2022

– Analyse critique par Briscia Anaid Tinoco Mar, doctorante et professeur Vincenzo Di Marzo.

Le microbiote intestinal représente un régulateur central des processus métaboliques de l’hôte. Parmi ses fonctions, le microbiote transforme les composants alimentaires non digestibles par les enzymes de l’hôte en composés biodisponibles et permet leur métabolisme1. Ce processus comprend, entre autres, la dépolymérisation ou la fermentation des glucides complexes dans la lumière intestinale, produisant ainsi des acides gras à chaîne courte (AGCC) tels que l’acétate (FA 2:0), le propionate (FA 3:0) et le butyrate (FA 4:0)2. Une fois produits, les AGCC traversent l’épithélium intestinal, atteignent le foie par voie portale, sont transformés et poursuivent leur fonction. Cependant, les AGCC en tant que tels jouent également des fonctions de signalisation chez l’hôte3.

La production d’AGCC dépend de la composition du microbiote intestinal, qui dépend largement de l’alimentation et des habitudes de l’hôte. Par conséquent, les changements de régime alimentaire, l’utilisation d’antibiotiques, le stress et des pathologies spécifiques entraînent une dysbiose, ce qui entraîne une variation des niveaux d’AGCC4,5.

Auparavant, il a été établi que le microbiote intestinal et la production d’AGCC sont impliqués à la fois dans le métabolisme des lipides hépatiques et dans les taux de lipides sanguins6.

Cependant, pour maintenir son intégrité, son métabolisme et sa fonction, l’épithélium intestinal utilise les AGCC comme substrat énergétique7. Liebisch et al. (2021) ont entrepris de déterminer les effets du microbiote sur le lipidome intestinal. Leur principal objectif était de fournir des données lipidomiques quantitatives provenant des tissus de l’intestin grêle et du gros intestin chez des souris axéniques et des souris sans pathogènes spécifiques. À cette fin, l’utilisation de souris axéniques fournit un scénario qui imite l’absence de tout micro-organisme dans l’organisme, tandis que les souris sans pathogènes spécifiques sont exemptes d’une liste spécifique d’agents pathogènes causant des maladies et d’autres micro-organismes opportunistes8-11. Dans leurs travaux, Liebisch et al. ont révélé des différences significatives dans la teneur en cholestérol libre dans le côlon et l’iléon, ainsi que des différences dans les proportions des espèces de glycérophospholipides, entre les souris axéniques et sans pathogènes spécifiques. Ainsi, la présence du microbiote pourrait augmenter la fluidité de la membrane du côlon en modifiant ces composants11.

En outre, les auteurs ont découvert que le microbiote inhibe le métabolisme des acides polyinsaturés (AGPI), puisque les souris axéniques présentaient une augmentation des espèces de AGPI, comme l’acide arachidonique (FA 20 : n-6) et l’acide docosahexaénoïque (FA 22:6 n-3), et de faibles niveaux d’acides palmitique (FA 16:0), palmitoléique (FA 16:1) et oléique (FA 18:1 n-9) dans l’iléon. De plus, les souris axéniques ont montré une augmentation de l’expression des gènes pertinents pour l’élongation et la désaturation des AGPI, une condition trouvée dans plusieurs pathologies12,13. Ces résultats sont très pertinents pour les activités de recherche de la CERC-MEND, puisque les acides gras, et les AGPI en particulier, sont un déterminant important des niveaux endogènes des médiateurs de l’endocannabinoïdome, qui jouent plusieurs rôles dans la régulation de la fonction de l’hôte14.

Ensemble, ces résultats offrent une grande opportunité pour de nouvelles recherches sur le lipidome intestinal. Il est indispensable de déterminer les effets sur le métabolisme lipidique intestinal dans les conditions déjà connues pour affecter la production d’AGCC (par exemple, les régimes riches en graisses et en sucres, riches en fibres, la supplémentation en polyphénols1,2) et d’autres pathologies (par exemple, l’obésité, le diabète)15,16. L’utilisation de cultures cellulaires et, en particulier, d’organoïdes intestinaux serait un formidable outil pour déterminer les mécanismes impliqués dans l’effet des AGCC sur le métabolisme lipidique intestinal17.

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27 septembre 2021

-Analyse critique par Isabelle Bourdeau-Julien, doctorante et professeur Frédéric Raymond.

L’intestin abrite des milliards de microorganismes consommant et rejetant différentes molécules qui sont absorbées et dirigées vers la circulation sanguine [1]. L’importance de la contribution du microbiote intestinal au métabolisme de l’hôte est bien reconnue, mais les mécanismes régulant cette interaction sont encore mal compris [2]. En effet, la grande variété des fonctions métaboliques bactériennes et les interactions croisées entre les bactéries rendent le microbiote intestinal difficile à étudier [3]. En utilisant une approche mécaniste, Cohen et ses collègues rapportent que le microbiote intestinal affecterait le métabolisme de l’hôte par l’activité des RCPG [4].

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires chez les eucaryotes et les cibles médicamenteuses les plus étudiées. Les ligands des RCPG comprennent les N-acylamides, une classe de molécules avec de nombreuses combinaisons possibles de groupes de tête amine et de queues acyle. Ils modulent une grande variété de fonctions métaboliques impliquées dans le métabolisme du glucose, l’inflammation, le métabolisme des lipides, l’activité neuronale, la satiété, l’appétit, la motilité gastro-intestinale, etc. [5, 6]. Leur importance pour le métabolisme est également démontrée par leur implication dans de nombreuses maladies telles que le diabète, l’obésité, le cancer, les maladies inflammatoires de l’intestin et autres [7]. De plus, il a été rapporté qu’en 2017, les essais cliniques de nouveaux médicaments ciblant les RCPG visaient principalement l’obésité et le diabète [8].

Des preuves récentes suggèrent que le métabolisme des GPCR et des lipides bioactifs serait important pour l’interaction entre le microbiote intestinal et le métabolisme de l’hôte. Parmi les ligands des RCPG, les médiateurs de l’endocannabinoïdome ont été fortement associés au microbiote intestinal et aux maladies métaboliques [9, 10]. De même, le commendamide est un N-acylamide à longue chaîne produit par les bactéries intestinales qui peut interagir avec le GPR132 (G2A) [11]. Cohen et ses collègues fournissent d’autres preuves en découvrant des N-acylamides du microbiote intestinal qui interagissent avec des récepteurs eucaryotes couplés à la protéine G. Ils ont d’abord utilisé la bioinformatique pour identifier les récepteurs de la protéine G.

Tout d’abord, ils ont utilisé une analyse bioinformatique des données de séquençage du microbiote humain pour identifier les N-acylamides potentiellement actifs sur les RCPG codés par les micro-organismes intestinaux. Grâce à une recherche BLASTN des gènes de la N-acyl synthase (NAS) dans le projet du microbiome humain, ils ont identifié 143 gènes NAS microbiens humains (hm). Sur les 44 hm-NAS testés dans des cultures d’E. Coli, 31 ont produit des N-acylamides qui ont pu être regroupés en six familles sur la base du groupe de tête de l’amine et de la queue de l’acide gras : (1) N-acylglycine ; (2) N-acyloxyacyl-lysine ; (3) N-acyloxyacyl-glutamine ; (4) N-acyl-lysine/ornithine ; (5) N-acyl-alanine ; (6) N-acyl-sérinol.

En examinant leur distribution dans différents sites corporels, ils ont observé un enrichissement des gènes hm-NAS dans les bactéries du tractus gastro-intestinal. Même à l’intérieur du tractus gastro-intestinal, certaines régions présentent des profils différents de gènes hm-NAS correspondant à des familles spécifiques de N-acylamides. Par exemple, dans les échantillons de selles, les gènes codant pour la N-acyl glycine (1) sont fortement enrichis par rapport aux autres familles de N-acyl amides. Bien que leur niveau d’expression diffère entre les individus, la plupart des gènes hm-NAS sont retrouvés chez 90% des individus à l’exception des gènes responsables de la production des N-acyl amides de deux familles (3 et 5) qui sont très peu ou pas détectés. Ainsi, les gènes NAS sont très répandus dans le microbiome intestinal humain.

Ensuite, pour valider le potentiel des N-acylamides bactériens à interagir avec les RCPG, les principaux métabolites de chaque famille de gènes ont été testés pour leur activité agoniste et antagoniste contre 240 RCPG humains. Des interactions agonistes fortes et spécifiques ont été observées pour le N-palmitoyl serinol (6) avec GPR119, la N-3-hydroxypalmitoyl ornithine (4) avec S1PR4 et la N-myristoyl alanine (5) avec GPR132 (G2A). Une interaction antagoniste spécifique a été observée pour la N-acyloxyacyl glutamine (3) avec le récepteur des prostaglandines PTGIR et PTGER4 a été antagonisé par certains N-acylamides dont la N-acyloxyacyl glutamine (3). Ainsi, en plus d’avoir des gènes hm-NAS, le N-acylamide bactérien produit peut interagir avec les GPCRs.

Les N-acylamides bactériens présentent des similitudes structurelles et fonctionnelles avec les ligands endogènes humains des RCPG. Le chevauchement le plus évident est observé entre l’OEA et le 2-OG, ligands du récepteur endocannabinoïde GPR119, et le N-oléoyl serinol (6). Au-delà des similitudes structurelles, Cohen et al. montrent que le ligand bactérien N-oléoyl serinol (6) induit une activation plus importante du GPR119 et de la sécrétion de GLP-1 par les cellules GLUTag que les ligands humains. Chez les souris, la colonisation avec E.coli produisant des N-oléoyl serinols (6) a diminué la glycémie et augmenté la sécrétion des hormones GLP-1 et insuline. Ainsi, l’agoniste bactérien GPR119 peut réguler les hormones métaboliques et l’homéostasie du glucose aussi efficacement que les ligands humains.

Lisez l’article complet.

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16 juin 2021

-Analyse critique par Volatiana Rakotoarivelo, stagiaire postdoctorale et professeur Nicolas Flamand

Au cours de l’obésité, le changement morphologique induit par l’hypertrophie des adipocytes entraîne une hypoxie et un stress oxydatif dans ces derniers [1-3]. Conséquemment, les adipocytes stressés commencent à sécréter des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires résultant en une inflammation chronique de bas niveau [4]. Cette inflammation est induite par l’activation du système immunitaire dans des tissus tels que le tissu adipeux [5], les muscles [6], le foie et le pancréas [7]. Cette inflammation chronique est le point de départ du développement des maladies liées à l’obésité, telles que le diabète de type 2, l’hypertension et les maladies cardiométaboliques.

En outre, les oxylipines, qui sont des médiateurs lipidiques bioactifs dérivés des acides gras polyinsaturés (AGPI), peuvent également agir comme des molécules de signalisation impliquées dans les processus inflammatoires associés à l’obésité [8, 9]. Les oxylipines sont impliquées dans la réponse inflammatoire ainsi que dans le processus de résolution et jouent un rôle important dans l’établissement de l’inflammation chronique. Les oxylipines dérivés de l’acide arachidonique, tels que les prostaglandines, les leucotriènes et le thromboxane, peuvent agir comme médiateurs pro-inflammatoires, tandis que les lipoxines peuvent être impliquées dans la résolution de l’inflammation [10].

Le microbiote intestinal joue également un rôle important dans l’obésité et les maladies associées. La dysbiose du microbiote intestinal contribue à la signalisation pro-inflammatoire par l’activation des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires pour induire une réponse inflammatoire [11].

Récemment, Avila-Roman et ses collègues ont étudié comment la composition du microbiote intestinal influence les oxylipines plasmatiques [12]. Dans cette étude, des rats Wistars sont nourris pendant cinq semaines soit avec un régime standard (STD), soit avec un régime cafétéria hypercalorique (CAF), qui permet le développement du syndrome métabolique. Deux autres groupes de rats nourris avec le régime STD et de rats nourris avec le régime CAF sont traités avec un cocktail d’antibiotiques administré dans l’eau potable pendant les deux dernières semaines.

Les auteurs ont d’abord observé que le régime CAF peut induire l’obésité et l’intolérance au glucose par rapport au régime STD. En outre, l’administration d’ABX a réduit la diversité du microbiote intestinal, mais pas l’alimentation CAF. L’administration d’ABX à des rats nourris au régime STD et CAF a entraîné une augmentation significative des protéobactéries, qui sont associées à l’inflammation, et une diminution significative de l’abondance relative des bactéroïdes. En outre, l’administration d’antibiotiques peut également affecter les Actinobacteria, Deferribacteraceae et Verrucomicrobia qui sont associés à l’inflammation.

D’autre part, les auteurs ont observé un profil d’oxylipines plasmatiques radicalement différent entre les rats nourris au CAF et ceux nourris au STD, ce qui pourrait s’expliquer par la composition nutritionnelle du régime CAF, qui est enrichi en graisses et en niveaux plus élevés de d’acides gras polyinsaturés. Les auteurs ont basé leur analyse sur le type de régime alimentaire. Le traitement antibiotique n’a pas affecté le profil des oxylipines chez les rats nourris à la STD mais a affecté celui des rats nourris selon la diète CAF. En considérant uniquement les rats nourris au STD, les auteurs observent une augmentation des niveaux de 4-HDHA et 8-HEPE et une diminution des niveaux de 15(R)-Lipoxine A4/A5 après le traitement antibiotique. Chez les rats nourris avec la diète CAF, une augmentation significative des oxylipines pro-inflammatoires (11(12)-DiHET, 9-HETE, LTB4 et PGD2), ainsi que des OXYLIPINES anti-inflammatoires (11-HEPE, 15(S)-HEPE, 10-HDHA et 13-HDHA) a été observée chez les rats traités aux antibiotiques.

Enfin, les auteurs établissent une corrélation entre l’abondance relative des bactéries intestinales et les niveaux d’oxylipines. Les Protéobactéries et les Bactéroïdètes étaient les principales phyla modifiées par le traitement antibiotique. Les Bacteroidetes ont montré des corrélations négatives avec la plupart des oxylipines plasmatiques (16-HDHA, 8-HEPE, LTB4 et PGD2). Il est à noter que le 16-HDHA et le 8-HEPE qui sont dérivés des acides gras oméga-3 DHA et EPA respectivement, sont associés à des effets anti-inflammatoires. Des corrélations négatives et positives ont été observées avec les protéobactéries et une corrélation positive significative avec le LTB4 était particulièrement notable.

Sur la base de ces observations, Avila-Roman et ses collègues proposent que la dysbiose de l’intestin modifie les niveaux plasmatiques d’oxylipines dans l’obésité ainsi que dans des conditions saines. Ils suggèrent que le microbiote intestinal peut réguler le métabolisme des lipides et affecter le processus inflammatoire médié par les oxylipines.

La conclusion fournie par Avila-Roman et ses collègues propose pour la première fois le lien entre la dysbiose du microbiote et les niveaux plasmatiques d’oxylipines. Ils proposent également les oxylipines et le microbiote intestinal comme nouveaux biomarqueurs pour l’inflammation chronique de bas grade mais aussi pour le profilage métabolique.

Cependant, les lecteurs doivent également tenir compte des limites de l’étude actuelle. Tout d’abord, il est important d’élucider les mécanismes spécifiques impliqués dans le métabolisme, la digestion et l’absorption des lipides. De plus, il est important de considérer que la dysbiose du microbiote intestinal [13], ainsi que les lipides bioactifs intestinaux [14] régulent la perméabilité intestinale qui est un point important dans l’établissement de l’inflammation associée à l’obésité.

Enfin, la littérature reste vague quant à l’utilisation des médiateurs inflammatoires comme biomarqueurs des maladies métaboliques. Alors que Hotamisligil et al. ont proposé le TNF ainsi que d’autres cytokines pro-inflammatoires comme étant fortement liés à l’obésité et au développement du diabète [15-18], cette affirmation a ensuite été remise en question à plusieurs reprises [19]. En effet, la comparaison entre les concentrations tissulaires et circulantes de médiateurs inflammatoires est toujours débattue puisque l’inflammation chronique associée à l’obésité est initiée par l’activation de cellules immunitaires innées présentes dans les tissus, telles que les macrophages résidents dans le tissu adipeux [20]. Il est donc important d’évaluer l’importance des lipides bioactifs dans l’activité des tissus métaboliques tels que le tissu adipeux, le foie ou le muscle.

Lisez l’article complet.

Références

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